近日，山东大学第二医院朱建研究员等在Nature Communications杂志（影响因子14.9分；中科院一区；自然指数期刊）发表研究：YAP inhibits ERα and ER+ breast cancer growth by disrupting a TEAD-ERα signaling axis。

该研究揭示了YAP蛋白扮演抑癌基因的作用，并抑制肿瘤中雌激素信号通路的转导，该研究提示YAP蛋白可以成为潜在的新靶点为激素类肿瘤提供新的思路和方向。该研究启动于朱建研究员博士后阶段，历时7年，由山东大学第二医院朱建教授团队、美国德州大学西南医学中心蒋进教授团队协同完成。山东大学第二医院朱建教授与美国德州大学西南医学中心蒋进教授为该研究的通讯作者。

Hippo通路最初在果蝇中证实其对于组织生长和器官发育发挥关键作用。经典的Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2通过激酶级联反应磷酸化调控YAP从而抑制YAP入核发挥转录激活的作用。但是在MST-LATS轴不活化的时候，YAP可以进入细胞核与TEAD发生相互作用促进组织的再生。绝大部分的恶性肿瘤中显示Hippo通路因子YAP存在基因扩增和过表达促进肿瘤的进展。但是在某些激素类肿瘤中Hippo通路的效应器分子YAP表达显著下调，因此，Hippo通路在激素类肿瘤的调控机制有待深入研究。

在TCGA数据库分析中，YAP的表达在激素类肿瘤中显著下调。转录组学分析显示激素依赖性肿瘤中Hippo通路基因谱倾向于低表达。通过免疫组化显示YAP的蛋白水平与ER/PR呈现反相关关系。我们使用MST抑制剂激活YAP蛋白功能显示可以在体内和体外抑制雌激素阳性肿瘤的生长。而过表达突变5个磷酸化位点的YAP蛋白可以获得类似的效果。MST抑制剂处理后的RNA sequence分析显示YAP蛋白可以在全基因组水平上抑制雌激素信号通路的靶基因水平。

在进一步的分子机制的探讨中发现，TEAD4扮演雌激素信号通路的协同激活因子。Chip-sequence的分析中显示TEAD4和ER在基因组上有大量的系统结合的位点。而YAP的过度激活可以竞争性阻断TEAD-ER的协同作用，将ER排挤出细胞核并促进ER蛋白的降解。在PDX模型以及雌激素受体YA537S突变的内分泌耐药模型中，激活YAP依然可以在体内模型中阻断肿瘤的生长和进展。揭示了Hippo通路在不同肿瘤中扮演多面手的角色并为肿瘤内分泌治疗耐药提供了新的治疗策略和思路。

朱建教授课题组主要利用肿瘤学常见模型开展Hippo通路实体肿瘤以及翻译后修饰的相关研究。课题组常年招聘优秀的研究助理人员、研究生、博士后、专职科研人员等岗位，欢迎有志于在实体肿瘤的分子生物学领域开展研究的青年才俊投送简历。

简历投递（申请者可将个人简历发送到）：zhujian1204@163.com邮箱或者下方扫描微信二维码投送。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-002-30831-5

朱建教授介绍

 朱建：山东大学第二医院胃肠外科研究员，山东省泰山学者青年专家，山东大学临床副教授，硕士研究生导师。担任山东省医学会普外科学分会委员、山东省老年医学会胃肠外科分会委员、济南市医学会结直肠肛门委员会委员。致力于消化道的恶性肿瘤的临床诊疗以及肿瘤的基础研究工作。担任Science Advance, Cancer Letter, Cell Death & Disease审稿人。发表论文14篇，其中一区文章7篇，代表性成果发表在Nature Communications; Developmental Cell; Oncogene等杂志上。承担国家自然科学基金联合基金项目；山东省自然科学基金面上项目；山东省泰山学者资助计划等课题累计到账经费190万元。

研究方向：消化道肿瘤的分子机制研究、靶向药物研究、内分泌激素治疗，肿瘤高通量小分子抑制剂的筛选研究。